Zytokin-Fusionsproteine

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Zukunftsweisende therapeutische Antikörper versprechen grundlegende Veränderungen in der Krebstherapie

Im Verlauf der vergangenen drei Jahrzehnte konnte die Therapie schwer behandelbarer Krankheiten wie Krebs, virale Infektionen und Entzündungskrankheiten dank einer als Antikörper bekannten Medikamentengruppe verbessert werden. Diese haben die einzigartige Eigenschaft, sich an spezifische Proteine auf der Oberfläche von Zellen zu heften.

Heute stehen wir an der Schwelle eines neuen  Zeitalters, in dem eine neuartige Generation speziell zugeschnittener therapeutischer Antikörper in Form von komplexen, zielgerichteten, sogenannten bispezifischen Antikörpern, zur Verfügung steht, die das bisherige Standardformat monoklonaler Antikörper hoffentlich verbessern werden.

Eines dieser neuen Antikörperformate ist das Zytokin-Fusionsprotein oder Immunzytokin. Viele Jahrzehnte lang misslangen Versuche, die starken immunstimulierenden Eigenschaften der Zytokine im Kampf gegen den Krebs zu nutzen, weil diese einerseits nicht zielgerichtet gegen Tumoren eingesetzt werden konnten und andererseits infolge unkontrollierbarer Immunreaktionen toxisch auf den Körper wirkten.

„Bei Roche glauben wir seit langem, dass Krebsimmuntherapien ein wirksamer Ansatz sein könnten, um die Methoden zur Tumorkontrolle grundlegend zu verändern. Zytokine wie Interleukine oder Interferone sind körpereigene Proteine, die das Immunsystem zur Bekämpfung von Infektionen und Tumoren stimulieren und regulieren. Wir überlegten, wie es uns gelingen könnte, Zytokine herzustellen, um deren starke immunstimulierenden Eigenschaften besser nutzen und gleichzeitig die mit ihnen verbundenen Nebenwirkungen einschränken zu können. In diesem Zusammenhang untersuchten wir die Möglichkeit, Zytokine auf spezifische Weise in den Tumor einzuschleusen, um dadurch das Immunsystem lokal zum Angriff auf Krebszellen zu stimulieren“, sagt Pablo Umaña, Leiter Krebs-Immuntherapie-Forschung am Roche Innovation Center in Zürich.

„Zytokin-Fusionsproteine sind eine Kombination aus einem gentechnisch hergestellten Zytokin und einem Antikörper, der gegen ein bestimmtes Molekül auf der Oberfläche von Krebszellen gerichtet ist. Das künstliche Zytokin soll die Aktivierung von unerwünschten, immunsuppressiven T-Zellen (sogenannten Tregs) und die damit verbundenen toxischen Reaktionen vermindern. Durch die Verbindung eines einzelnen gentechnisch hergestellten Zytokins mit einem Antikörper soll der Tumor ausserdem gezielter bekämpft werden, da das Zytokin eine höhere Affinität für Tumor- als auch für Immunzellen besitzt und dadurch hoffentlich eine kontrolliertere Immunreaktion auslöst, die im Tumor selbst und nicht in tumorfreiem Körpergewebe stattfindet. Sobald der Antikörper das Zytokin in den Tumor transportiert hat, werden Immunzellen - natürliche Killerzellen und zytotoxische T-Zellen, die Krebszellen erkennen und töten können - aktiviert und zum Wachstum stimuliert“, erklärt Christian Klein, Projektleiter Präklinische Forschung für das Zytokin-Fusionsprotein-Entwicklungsprogramm.

Was zunächst wie ein einfacher Prozess aussieht, ist in Wirklichkeit ein sehr komplexer technischer Vorgang. Markus Neubauer vom Large Molecule Research-Team am Roche Innovation Center Penzberg erklärt dies folgendermassen: „Der Antikörper wird asymmetrisch hergestellt, damit nur ein einziges künstlich erzeugtes Zytokin andocken kann, um so die Anbindung des Medikaments an den Tumor zu verstärken.“

Um ein solches Zytokin-Fusionsprotein in grossem Massstab und hoher Qualität herstellen zu können, war eine innovative Entwicklungsstrategie erforderlich, die ein hochmodernes High-Throughput-Screening-System für Zelllinien und entsprechende analytische Methoden einschloss. Die Erforschung und Entwicklung dieses neuen Zytokin-Fusionsproteins vom ursprünglichen Konzept bis zur Anwendung war nur durch den intensiven Einsatz vieler kreativer, begabter und hoch motivierter Mitarbeiter in den Roche Innovation Centers in Zürich, Penzberg und Shanghai möglich.

Sollten sich diese Moleküle als erfolgreich erweisen, könnten sie als Modell für neuartige Immuntherapie-Kombinationen dienen und die Entwicklung einer neuen Klasse von Zytokin-Fusionstherapien anstossen.

Tags: Biotechnologie