CrossMAb Technologie

Image showing the internal structure of a bispecific antibody

Eine neue Generation von therapeutischen Antikörpern ist auf dem Weg

Therapeutische Antikörper haben die Behandlung von komplexen Krankheiten, wie Krebs, Virusinfektionen und (chronischen) Entzündungen in den vergangenen 30 Jahren verbessert. Grund dafür ist ihre einzigartige Fähigkeit, hochspezifisch an krankheitsrelevante Proteine an der Oberfläche der Zellen zu binden.

Jetzt ist eine neue Generation biologisch optimierter Antikörper auf dem Weg. Im Gegensatz zu den therapeutischen Antikörpern der ersten Generation, vereinen bispezifische Antikörper die Bindungseigenschaften von zwei Antikörpern in einem einzigen Molekül. Roche hat die CrossMAb Technologie entwickelt, um bispezifische Antikörper herstellen zu können. „Solche bispezifische Antikörper können aller Voraussicht nach Dinge tun, zu denen monospezifische Antikörper nicht imstande sind,“ erklärt Hubert Kettenberger von  Roche Pharma Research Early Development (pRED). „Mit einem bispezifischen Antikörper kann man zum Beispiel versuchen, eine Krebszelle physisch mit einer Immunzelle zu verbinden, die diese dann vernichtet – ein Prinzip, das sich für die Krebsimmuntherapie nutzen lässt. Andererseits könnten wir mit bispezifischen Antikörpern aber auch Vorgänge wie den Zellsuizid anschalten, ein Prozess, der die Bindung an mehrere Rezeptorproteine auf der Zelloberfläche zugleich erfordert.“

Dazu kommt, dass die Blockade von zwei verschiedenen Zielproteinen mit einem anstelle von zwei Antikörpern deutlich effizienter sein kann. Dies hat natürlich auch Auswirkungen auf die Entwicklungszeit. Kein Wunder also, dass das Design bispezifischer Antikörper in den letzten zehn Jahren zu einem wichtigen Trend in der pharmazeutischen Industrie geworden ist.

Kettenberger gehört einem Team der Large Molecule Research-Abteilung bei Roche pRED an, die 2011 eine Technologie zur Produktion von bispezifischen Antikörpern vorgestellt hat, welche Roche an der Spitze des Forschungsfelds positioniert: die CrossMAb-Technologie. Die bispezifischen CrossMAb-Antikörper von Roche unterscheiden sich von den mehr als 50 mehr oder weniger künstlichen Molekülformaten für bispezifische Antikörper, die in den vergangenen 20 Jahren entwickelt wurden. „Wir stellen unsere CrossMAbs mit der gleichen Biologie her, die die Natur zur Herstellung von Antikörpern gebraucht und wir nutzen denselben Produktionsprozess, der sich bereits seit 30 Jahren für die Herstellung von monoklonalen Antikörpern bewährt hat“, erläutert Kettenberger. „Zudem haben unsere CrossMAbs keine chemischen Verbindungsstücke oder Konnektoren, die nicht bereits Teil des natürlichen Antikörpers wären.

Zusätzlich scheinen sie ähnlich stabil wie monoklonale Antikörper und können unkompliziert in ähnlichen Mengen hergestellt werden.

CrossMAb-Antikörper: Mach eins aus zwei

Infographic explaining how bispecific antibodies are engineered
The engineering of bispecific antibodies - click to enlarge

Die Idee, die beiden Hälften zweier Antikörper mit unterschiedlichen Bindungsstellen in einem natürlichen, Y-förmigen Antikörpermolekül zu vereinen, ist nicht neu. Gleichwohl kam die ursprünglich in den achtziger Jahren erdachte „Quadroma“-Technologie lange nicht voran. Weil es insgesamt 16 Kombinationmöglichkeiten gibt, die je zwei schweren Ketten und zwei leichten Ketten zu kombinieren, aus denen jeder Antikörper aufgebaut ist, erschien die Produktion des gewünschten Antikörpers wie eine molekulare Lotterie. Aus den Kombinationen ergaben sich 10 verschiedene Produkte. Denn alle schweren Ketten können miteinander gepaart werden; darüber hinaus lässt sich jede leichte Kette zusätzlich unspezifisch an zwei Regionen an der Spitze der schweren Kette binden. „ Wir erfanden die CrossMAB-Technologie, um unerwünschte Nebenprodukte auszuschließen und dadurch die Kombination zum gewünschten Produkt sicherzustellen“, so Christian Klein, einer der CrossMAb-Erfinder bei Roche pRED. Klein zufolge konnte die korrekte Paarung der schweren Ketten mit  einer Technologie sichergestellt werden, die Genentech bereits im Jahr 1997 erfunden hatte.

Eine in die Proteinstruktur der schweren Kette eingebrachte molekulare Erhöhung (engl. knob) griff in ein Loch (hole) in der anderen und unterstützte auf diese Weise die korrekte Paarung. Allerdings lieferte die sogenannte knob-into-hole-Technologie nur die Hälfte der Lösung für die molekulare Herausforderung, die die CrossMAb-Erfinder zu lösen hatten. Sie brauchten nun einen Trick, um die spezifische Bindung verschiedener leichter Antikörperketten an die jeweiligen schweren Ketten sicherzustellen und so das Auftreten der unerwünschten Nebenprodukte zu unterbinden. Die Bio-Ingenieure lösten es, wie es LEGO® Spieler tun würden: sie tauschten die molekularen Bausteine zwischen der schweren und der leichten Kette,damit eine gezielte Interaktion nur im kurzen Arm des y-förmigen Antikörpers stattfinden kann.

Zunehmende Komplexität

„Dieser einfache Trick hat aller Voraussicht nach gewaltige Vorteile gegenüber anderen Technologieplattformen“, sagt Jörg Regula, einer der pRED Wissenschaftler. Optimierte Antikörperformate, wie die bispezifischen Antikörper werden laut seinem Kollegen Peter Brünker immer komplexer. Tatsächlich hat Roche unterdessen Antikörperformate in der Pipeline, die vier separate Bindungsstellen aufweisen. „Es hat einen großen Wechsel in der Industrie hin zu optimierten Antikörperformaten gegeben“, sagt Klein. Roche ist gut vorbereitet ist, diese neuen Herausforderungen anzunehmen.

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