Computer-Simulationen eröffnen vielversprechende Möglichkeit in der Arzneimittelentwicklung

Anlässlich einer kürzlich im Roche Innovation Center New York organisierten Konferenz befassten sich globale Experten aus Industrie und Hochschulen mit der aufstrebenden Wissenschaft der quantitativen Systempharmakologie. Dabei handelt es sich um mathematische Modelle und Simulationen, mit denen aufgezeigt werden kann, wie Medikamente verschiedene Körpersysteme beeinflussen.

Interaktive Computermodelle kommen seit langem in verschiedensten Anwendungen zum Einsatz, die von der Berechnung der optimalen Form für ein Flugzeug bis zur Wettervorhersage reichen.

Richard Peck, Roche Global Head of Clinical Pharmacology

Eine neue Bedeutung erfährt der  quantitative Ansatz als wertvolles Instrument bei der Beantwortung entscheidender Fragen in der Arzneimittelforschung und –entwicklung. Das Potenzial dieses Ansatzes wurde anlässlich eines zweitätigen Roche-Symposiums unter dem Titel "Wachsender Erfolg in der Arzneimittelentwicklung durch quantitative Systempharmakologie" erörtert, das Anfang November im Roche Innovation Center New York stattfand. Dieses einzigartige Forum brachte ausgewählte Forschungs- und Computerexperten aus Wissenschaft und Industrie zusammen und führte zu einem regen Gedankenaustauch unter den 100 Teilnehmern. "Die Systempharmakologie hat das Potenzial, die Erfolgsrate in der Arzneimittelentwicklung enorm zu verbessern", sagte Richard Peck, Global Head of Clinical Pharmacology von Roche, der im Folgenden über die Erkenntnisse auf dem Gebiet der quantitativen Systempharmakologie (QSP) und über das Symposium berichtet.

Was ist quantitative Systempharmakologie?

Der Körper ist keine Einbahnstrasse, sondern ein dynamisches System, das sich fortwährend verändert. Um besonders wirksame Medikamente entdecken und entwickeln zu können, müssen wir das gesamte System verstehen. Die quantitative Systempharmakologie (QSP) verwendet im Prinzip mathematische und biostatistische Methoden, um empirische, klinische und andere Daten aus verschiedensten Quellen zu verarbeiten und damit biologische Netzwerke im Menschen zu kartieren und darauf aufbauend Simulationen über die Wirkweise von Medikamenten im Körper zu erstellen. So können wir erstmals "sehen", wie Medikamente biologische Krankheitsprozesse, Abläufe im Immunsystem und die Interaktion zwischen beiden beeinflussen.  

Worin besteht der Nutzen?

Wir haben enorme Fortschritte im Verständnis der Krankheitsbiologie und des Immunsystems gemacht. So wissen wir, dass ein und dieselbe Diagnose bei zwei verschiedenen Menschen völlig unterschiedliche genetische Ursachen haben kann. Wir wissen auch, dass zwei Menschen mit der gleichen Krankheit unterschiedlich auf die gleiche Behandlung ansprechen können. Aber es gilt noch viele Wissenslücken zu schliessen, um das Ergebnis der medizinischen Behandlung zu verbessern: Warum sprechen Menschen so unterschiedlich auf ein und dieselbe Behandlung an? Woran liegt es, dass Antibiotika plötzlich nicht mehr wirken oder ein Tumor nicht mehr auf eine Therapie anspricht? Welche Fehlfunktionen im Zusammenspiel von Immunsystem, Krankheit und Medikament führen im Verlauf der Zeit zu Resistenzen oder zu Fehlschlägen bei der Behandlung? Mit Hilfe der quantitativen Systempharmakologie können nicht nur die biologischen Unterschiede in der Krankheitsprogression und bei der Immunantwort verschiedener Menschen darstellt werden. Vielmehr liefert sie auch Hinweise darauf, welche spezifischen Unterschiede in diesem komplexen Netzwerk wirklich relevant sind und stellt dadurch die Weichen für zahlreiche Entscheidungen in der Arzneimittelentwicklung.

Welche Kombination wählen?

Betrachten wir einmal die Kombinationen in der Krebs-Immuntherapie (CIT), die das körpereigene Immunsystem nutzen, um Tumorzellen zu bekämpfen. Die CIT hat zu einem neuen Ansatz in der Krebsbehandlung und zu vielversprechenden Therapieerfolgen geführt. Trotzdem sind wir immer wieder mit Arzneimittelresistenzen und Fehlschlägen in der Therapie konfrontiert. Je mehr wir über die Immunantwort lernen, desto augenscheinlicher ist es, dass Arzneimittelkombinationen in Zukunft vermutlich eine bedeutende Rolle in der gezielten Krebstherapie spielen werden. Benjamin Ribba von Roche beleuchtete in seiner Arbeit im Zusammenhang mit der Modellierung eines Krebs-Immuntherapie-Zyklus die aktuellen Herausforderungen bei der Entwicklung sicherer und wirksamer CIT-Kombinationspräparate. Er wies darauf hin, dass die Untersuchung einer Reihe von Arzneimitteln in einigen Krebsindikationen zu mehreren hundert oder sogar tausend Kombinationen führen kann, die unmöglich alle untersucht werden könnten. Die von ihm entwickelte computergestützte CIT-Plattform besitzt grosses Potenzial, die geeigneten Kombinationen für weitergehende Untersuchungen auszuwählen, damit hoffentlich die richtige Kombinationstherapie bei den richtigen Patienten eingesetzt werden kann.

Welche anderen Themen wurden anlässlich des Symposiums angesprochen?

Immer wieder wurde die Rolle beleuchtet, die das Immunsystems beim Ansprechen auf eine Therapie oder bei der Entwicklung von Resistenzen spielt. Verschiedene Krebsexperten und Spezialisten für Infektionskrankheiten erklärten, dass sie Modellierungsmethoden verwendeten, um zu belegen, dass Arzneimittelresistenzen erheblich verringert und Ansprechraten massiv verbessert werden können, wenn die zeitliche Abfolge, die Dauer und die Dosis einer Standardbehandlung verändert werden. Es wurden zahlreiche Beispiele für Modelle vorgestellt, anhand derer ein Verhalten vorausgesagt werden konnte, das uns vorher nicht bekannt war. Dies ist erst der Anfang einer spannenden entwicklung.

Was bedeutet ‘erst der Anfang’?

Die quantitative Systempharmakologie ist eine neue Disziplin in der pharmazeutischen Industrie. Wir haben gerade erst begonnen zu erkennen, wo biologisches Denken in mathematische Verfahren einfliesst und rechnergestützte Modellierungen umgekehrt das biologische Denken beeinflussen. Beide Disziplinen sind gefragt, um möglichst wirksame Ergebnisse zu erzielen. Wir haben das Podium bewusst so gestaltet, dass sich Redner mit einem biologischen Hintergrund mit Computerexperten abwechselten. Denn wir wissen, dass wir ein Netzwerk mit unterschiedlichen Wissenschaftlern benötigen, wenn wir die Netzwerke in unserem Körper verstehen wollen. Wir wollten zum Aufbau solcher Verbindungen anregen und stellen erfreut fest, dass ein reger Austausch unter den beteiligten Disziplinen und sogar zwischen den Therapiegebieten angestossen werden konnte. So lassen sich beispielsweise Virologen von Forschungsarbeiten in der Onkologie inspirieren und umgekehrt.

Die Simulation der Krebsimmuntherapie als erfolgversprechender Ansatz in der Systempharmakologie

Die Krebsimmuntherapie (CIT), die sich das Immunsystem des Körpers für den Kampf gegen Tumorzellen zunutze macht, läutet eine neue Ära in der Krebstherapie ein. Man nimmt an, dass Krebs entsteht und sich ausbreitet, wenn eine oder mehrere Phasen im sogenannten Krebs-Immun-Zyklus fehlerhaft ablaufen. Ziel der CIT ist es, Medikamente oder Kombinationen von Medikamenten zu finden, welche Fehler in diesem Zyklus beheben und den normalen Immunzyklus wiederherstellen, damit das Immunsystem den Kampf mit den Krebszellen aufnehmen kann. Die Systempharmakologie bietet die Möglichkeit, die Ursache für die Störungen des Zyklus zu erkennen und wirksam zu beheben.

Benjamin Ribba von Roche Clinical Pharmacology entwickelt gerade das Modell eines Krebs-Immun-Zyklus, um die einzelnen Etappen des Immunprozesses zu simulieren und zu integrieren. Zu Beginn seiner Arbeit an diesem wegweisenden Modell wollte er herausfinden, wie eine maximale Vermehrung von T-Zellen zur Bekämpfung von Krebszellen in einem spezifischen Tumor erreicht werden könnte. Anders als erwartet, wiesen die Berechnungen darauf hin, dass eine stärkere T-Zell-Infiltration eher durch Interventionen in der frühen als in der späten Phase des Krebs-Immunzyklus erreicht werden kann.

Zwar muss das Modell je nach Krebsindikation immer wieder angepasst werden. Im Prinzip ist es aber darauf ausgerichtet, die entscheidenden Schritte zur Bildung von T-Zellen in der Mikroumgebung von Tumoren zu definieren und damit möglicherweise auch die Auswahl von Kandidaten für die  Arzneimittelentwicklung zu erleichtern.

"Alles ist verbunden", ergänzt Ribba. "Wenn wir Netzwerk-Modelle entwickeln und mehr über ein System in seiner Ganzheit lernen, können wir dessen Komplexität besser verstehen und uns darin zurechtfinden und damit nicht zuletzt klinische Entscheidungen unterstützten."

Tags: Wissenschaft