Effiziente Methoden der Grippebekämpfung

Neuraminidasehemmer stellt Grippeviren kalt

Die weltweit häufigsten Todesfälle werden nach WHO-Erhebungen durch akute Atemwegserkrankungen verursacht. Als Krankheitserreger kommen Viren, Bakterien und Pilze in Frage, wobei Grippeviren die wichtigste Rolle spielen. Impfstoffe gegen die Influenza sind bereits seit 1952 bekannt, jedoch ist es bisher nicht gelungen, regional auftretende Epidemien oder weltweit verlaufende Pandemien zu verhindern. Das liegt vor allem daran, dass Grippeviren ihre Oberfläche immer wieder verändern können und damit die durch frühere Infektion oder Impfung aufgebaute körpereigene Immunität unterlaufen. Eine neuartige Bekämpfungsstrategie gegen das Influenzavirus wirkt über die Ausschaltung des Enzyms Neuraminidase, dessen Wirkzentrum bei allen Grippeviren gleich ist. Die Vermehrung der Viren wird auf diese Weise gestoppt und die typischen Krankheitssymptome wie Schwächegefühl, Fieber, Gliederschmerzen vermindert oder sogar verhindert.

1. Meist genügt ein Händedruck

Die Übertragung erfolgt vorwiegend über eine Tröpfcheninfektion (Aerosol). Virus-beladene Schleimtröpfchen werden durch Niesen oder Husten ausgestossen und von anderen Personen eingeatmet. Grössere Menschenansammlungen oder intensiver Publikumsverkehr begünstigen die Ausbreitung der Influenza. Wenige Minuten in einem dicht besetzten Raum genügen, um die Infektion von einem Infizierten auf weitere Menschen zu übertragen. Dabei spielt bei der Aerosol-Übertragung auch der Händedruck eine Rolle.
Die Inkubationszeit beträgt etwa 18 bis 36 Stunden, seltener bis zu 4 Tagen. Dabei vermehrt sich das Virus in den Atemwegen, der Lunge und den Nasen- und Kieferhöhlen. Zu Beginn treten üblicherweise Schwächegefühl, Husten, Abgeschlagenheit, Frösteln, Kopf- oder Gliederschmerzen auf, danach folgen für 2 bis 3 Tage Fieber. Als Sekundärsymptome zeigen sich häufig Übelkeit, manchmal auch Erbrechen und Diarrhöe. Erst später stellen sich Niesen sowie Schwellungen der Nasenschleimhaut und Reizhusten ein. Als schwere Komplikationen werden vorübergehende oder dauerhafte Herzmuskelschäden beobachtet, manchmal auch Entzündungen von Nasennebenhöhle, Mittelohr, Lunge oder Rippenfell. Bakterielle Sekundärinfektionen können hinzukommen. Zu einer dieser gefürchteten Verschlechterungen der Influenzavirusinfektion gehört eine unter Umständen sogar tödlich verlaufende Lungenentzündung. Dabei sind neben den ursächlichen Influenzaviren meist Staphylokokken beteiligt. Diese setzen offenbar eine eiweissspaltende Protease frei, welche den Eintritt der Viren in die Zellen erleichtert.

2. Wasservögel stehen im Zentrum des Infektionskreises

Die Grippeviren stammen vorrangig von Schweinen, Hühnern oder Enten in südostasiatischen Ländern. Dort leben Menschen und Tiere traditionsgemäss auf engstem Raum zusammen, was dazu führt, dass vorhandene Viren die Artbarrieren überspringen, sich vermischen und so neue Krankheitserreger hervorbringen.
Die zugleich auch gefährlichste Sorte Influenza ist vom Typ A und befällt eine breite Palette von Tierarten, die sich jeweils gegenseitig anstecken können. Vögel beherbergen allein über zehn verschiedene Versionen vom Typ A, welche Schweine, in sehr seltenen Fällen aber auch den Menschen infizieren. Primaten einschliesslich Mensch übertragen das Virus aber auf Schweine, und diese geben es wiederum an Pferde und Schafe weiter.
Viren von jeder Gruppe scheinen Wasservögel, insbesondere Enten und Möwen, zu befallen. Influenza-Subtypen können sogar mehrere Monate lang in Sedimenten von Frischwasserseen überleben, bis sie von Enten aufgenommen werden.

3. Das Warten auf die nächste Pandemie hat begonnen

Durchschnittlich kommt jährlich eine Influenzaepidemie zum Ausbruch, Grippe-Pandemien entstehen etwa alle zehn bis vierzig Jahre. Diese breiten sich unvorhergesehen und sehr schnell in einem viel grösseren Umkreis als Epidemien aus. Das Ausmass einer solchen Volksseuche lässt sich anhand der folgenden Zahlen verdeutlichen: Während der schwersten Pandemie im Winter 1918/19 starben weltweit mehr als 30 Millionen Menschen an Influenza. In der Pandemie von 1968 bis 1970 bewegte sich die Zahl der Todesopfer allein in Deutschland zwischen 20.000 und 30.000, über 70 Prozent der Bürger waren von der Virusinfektion betroffen. Epidemien, bei denen etwa 20 Prozent der Gesamtbevölkerung infiziert werden, treten alle 2 bis 4 Jahre auf. Selbst in Zeiten geringer Influenza-Aktivität trifft es in den Industrieländern mit über 100 Millionen verzeichneten Infektionen ungefähr jeden Zehnten aus der Bevölkerung. Schätzungsweise kosten die im Zusammenhang mit einer mittelschweren Grippe-Epidemie stehenden 15 Millionen verlorenen Arbeitstage in den USA zusammen mit den Massnahmen zur medizinischen Versorgung etwa 3 bis 5 Milliarden Dollar.

4. „Shift" und „drift" sorgen für eine Veränderung der Virusoberfläche

Influenza-Infektionen bewirken die Produktion einer ausgeprägten Antikörperantwort gegen die für den Virus typischen Hämagglutinin (HA)- und Neuraminidase (NA)-Oberflächenproteine. Antikörper, die gegen 4 oder 5 der als Epitope bezeichneten Stellen des HA-Proteins oder 3-4 auf dem NA-Protein gerichtet sind, können spezifische Immunantworten induzieren und damit das Virus neutralisieren. Dieses wiederum kann die Epitope mutieren, ohne dass die Funktion seiner beiden Proteine dadurch beeinträchtigt wird. Meist handelt es sich um Punktmutationen, die eine Veränderung der Oberflächenantigene eines bereits bekannten Virus verursacht und so eine weitere Antikörperbindung verhindert. Auch wenn noch eine partielle Immunantwort gegen unveränderte Epitope existiert, kann dadurch ein Individuum neu infiziert werden. Vielfach resultiert aus einem derartigen Drift-Ereignis eine Influenza A- oder -B-Epidemie.
Dem Shift liegt ein Gen-Austausch zwischen Influenza A-Viren aus verschiedenen Spezies zugrunde. Wenn dann in einer Wirtszelle durch neuartige HA- und NA-Gene auch Virusstämme mit bisher völlig unbekannten Oberflächenstrukturen gebildet werden, ist das menschliche Immunsystem überhaupt nicht in der Lage, das Virus zu erkennen und genügend rasch wirksame Antikörper zu bilden. Auf diese Weise können durch schnelle weltweite Verbreitung eines neuen Subtyps verheerende Pandemien entstehen.
Infizieren zwei verschiedene Influenzaviren, die vom Tier oder vom Menschen stammen können, gleichzeitig dieselbe Zelle, werden die in der Zelle getrennt synthetisierten Virusgene gewissermassen gemischt, so dass ein Virus mit einer neuen Genzusammensetzung entsteht.
Ist das neu entstandene Virus seinem Vorläufer ähnlich, droht dem Menschen keine ernsthafte Gefahr, denn das Immunsystem hat gegen den vorherigen Virus bereits Antikörper gebildet. Sind die Unterschiede grösser, so kommt nur eine partielle Immunantwort zustande, und schwere Krankheitsverläufe sind die Folge. Weist der Virus schliesslich (als Folge eines genetischen Shifts) eine weitgehend neue Oberflächenstruktur auf, hat das menschliche Immunsystem keine Chance, sich schnell genug gegen die Influenzainfektion zur Wehr zu setzen.
Seit 1977/78 werden immer wieder durch Varianten der beiden parallel zirkulierenden Influenza A-Subtypen H3N2 und H1N1 oder Influenza B-Viren entstandene Epidemien beobachtet. Manchmal spielen beide Influenza A Subtypen eine Rolle und verursachen aufeinanderfolgende Epidemien, wie das 1995/96 der Fall war. Die Influenza A-Viren des Subtyps H3N2 bringen praktisch in jedem Jahr neue Varianten hervor. Vor einigen Jahren stand ein neuer Virustyp in den Schlagzeilen: Der in Hongkong isolierte Erreger der Hühnergrippe H5N1 hat dort 6 Menschenleben gekostet und Tausende von Hühnervögeln getötet. Glücklicherweise wurde er nicht von Mensch zu Mensch übertragen.

5. Neuraminidasehemmer stoppt Virusvermehrung

Zur Zeit beschränkt sich die Bekämpfung der Grippe eher auf eine rein symptomatische Behandlung. Aber trotz Nasenspray gegen Schnupfen oder die üblichen Mittel gegen Husten, Schmerzen und Fieber dauert die Krankheit meist mehrere Tage bis Wochen an.
Eine Möglichkeit, sich vor einer Grippeerkrankung zu schützen, ist die Impfung mit inaktivierten Virusbestandteilen. Durch die Wandlungsfähigkeit der Grippeviren bieten Impfstoffe aber keinen Schutz gegen sämtliche Influenzaviren. Jedes Jahr geben die Gesundheitsbehörden den Impfstoffherstellern einige Monate vor Beginn der Impfsaison im Herbst eine Empfehlung für die Zusammensetzung des benötigten Impfstoffes der nächsten Grippeperiode. Grundlage dieses Vorschlags ist eine Überwachung der aktuell im Umlauf befindlichen Grippeviren, die durch die Weltgesundheitsbehörde (WHO) koordiniert wird.

Eine Schutz-Impfung wird heute vor allem den Personen empfohlen, deren Abwehr durch eine chronische Grundkrankheit oder fortgeschrittenes Alter, therapeutische Massnahmen oder eine Infektion verringert ist. Dies betrifft insbesondere Personen, die älter als 65 Jahre sind. Aber auch den an Nierenkrankheiten, Diabetes mellitus, chronischen Anämien oder Asthma leidenden Patienten wird zur Impfung geraten sowie denen, die einer therapeutisch bedingten oder erworbenen Immunschwäche unterliegen, beruflich gefährdet oder schwanger sind.

Ein effizienter Weg bei der Bekämpfung viraler Erkrankungen ist die Blockierung spezifischer Prozesse, die das Virus für seine Vermehrung benötigt. Ein Enzym, das bei der Vermehrung des Influenzavirus eine derart entscheidende Rolle spielt, ist die Neuraminidase. Das Wirkzentrum dieses Enzyms besitzt bei allen bislang untersuchten Grippeviren eine einheitliche Struktur und ist nicht von Änderungen betroffen. Wenn dieses Enzym nicht funktioniert oder gehemmt wird, entwickeln sich keine freien Viruspartikel mehr, und die weitere Virusvermehrung kommt zum Erliegen.

Bei Arbeiten mit einem Influenzavirus, der Wildvögel am Grossen Barriere-Riff in Australien befällt, entstanden zufällig die ersten Neuraminidase-Kristalle. Mit ihrer Hilfe konnten die Wissenschaftler Ende der achtziger Jahre die dreidimensionale Molekülstruktur des Enzyms anhand der Röntgenstrukturanalyse entschlüsseln. Mit Hilfe moderner Computertechnologie wurde daraufhin der Wirkstoff Ro 64 0802 entwickelt, der genau in das Aktivitätszentrum der Neuraminidase passt.

Ergebnisse klinischer Studien mit dem inzwischen auf dem Markt befindlichen oral einzunehmenden, als Kapsel verabreichten Neuraminidase-Hemmer Tamiflu von Roche zeigen, dass die als Folge der Virusvermehrung beobachteten Symptome wie Schwächegefühl, Fieber, Gliederschmerzen, Husten oder Schnupfen reduziert werden. Die Einnahme kurz vor der Infektion kann diese Erscheinungen fast vollständig verhindern, nach Auftreten erster Symptome wird die Krankheitsdauer deutlich verringert.

Der Influenzavirus

Der Neuraminidase-Hemmer

Der Neuraminidase-Hemmer greift am aktiven Zentrum des Neuraminidase-Enzyms an und fügt sich dort passgenau ein.

Der Neuraminidase-Hemmer