Medienmitteilung

Basel, 13. Februar 2006

Rekrutierung von Patienten für eine internationale Phase-III-Studie (AVANT) über die Begleittherapie bei Dickdarmkrebs im Anschluss an eine Operation vorübergehend gestoppt
Patienten, die bereits im Rahmen dieser Studie behandelt werden, führen Therapie fort; umfassendes Onkologieprogramm von Roche und Genentech bleibt auf Kurs


Roche hat heute bekannt gegeben, dass die Sicherheitsdaten aus der AVANT-Studie einer weiteren Prüfung unterzogen werden. In der AVANT-Studie werden verschiedene Kombinationstherapien zur Behandlung von Dickdarmkrebs im Anschluss an eine Operation untersucht.

Die Überprüfung wurde vom unabhängigen Gremium, welches für die Datensicherheit und  überwachung der AVANT-Studie (Data Safety Monitoring Board, DSMB) zuständig ist, empfohlen und wird von Roche gestützt. Die Empfehlung seitens des DSMB erfolgte aus zwei Gründen: In einer der drei Studiengruppen wurde ein Sicherheitsrisiko beobachtet, und die schnelle Rekrutierung von Patienten für die AVANT-Studie (mehr als 200 Patienten pro Monat) könnte eine angemessene und zeitgerechte Intervention verunmöglichen. Damit das DSMB die Sicherheitsdaten nach 60 Tagen überprüfen kann, werden vorübergehend keine weiteren Patienten rekrutiert. Patienten, welche bereits in die AVANT-Studie aufgenommen wurden, werden ihre Behandlung, wie im Prüfplan vorgesehen, weiterführen. Die Sicherheitsdaten dieser Patienten werden weiterhin engmaschig durch das DSMB überwacht. Alle laufenden Roche-Studien im Bereich Onkologie werden wie geplant weitergeführt.

Professor Aimery de Gramont, leitender Prüfarzt der AVANT-Studie: „Mit der AVANT-Studie wird die Wirkung einer Kombinationstherapie bestehend aus einem Anti-Angionese-Medikament und einer Standard-Chemotherapie als Begleitbehandlung bei Dickdarmkrebs untersucht. Der vorübergehende Unterbruch der Rekrutierung ist nötig, denn bei Begleittherapien ist die Schwelle bezüglich Sicherheitsbedenken besonders tief angesetzt. Wir dürfen jedoch auf die Resultate gespannt sein und hoffen, dass diese die Wirksamkeit, welche wir bereits bei der Therapie von metastasierenden Karzinomen festgestellt haben, bestätigen. Denn dadurch eröffnen sich für Menschen mit Dickdarmkrebs neue Möglichkeiten."

Seit Beginn der Patientenrekrutierung für die AVANT-Studie im Dezember 2004 wurden bereits fast zwei Drittel der insgesamt 3450 beabsichtigten Patienten aufgenommen; allein im Januar 2006 waren es mehr als 250 Patienten. Die Gesamtsterblichkeit (ohne Todesfälle, die im Zusammenhang mit einem Wiederauftreten des Dickdarmkrebses stehen) betrug in der AVANT-Studie in der Gruppe mit FOLFOX-4 (Gruppe A) 0,6% (4 Fälle), mit FOLFOX-4 + Avastin (Gruppe B) 0,4% (3 Fälle) und für XELOX + Avastin (Gruppe C) 1% (7 Fälle). Diese Daten stimmen mit jenen überein, die in anderen Studien über Begleittherapien bei Dickdarmkrebs gemeldet wurden. Fälle von plötzlichem Herztod (4) wurden insbesondere bei drei jüngeren Patienten in der Gruppe C beobachtet. Die vorübergehend unterbrochene Rekrutierung ermöglicht es dem DSMB, eine vollständige Beurteilung von Sicherheitsaspekten durchzuführen. Das DSMB wird weiterhin sämtliche in der Studie beobachteten Nebenwirkungen überwachen, zu denen auch Magen-Darm-Perforationen gehören – eine Nebenwirkung, über die in früheren Studien mit Avastin plus Chemotherapie berichtet wurde und in der AVANT-Studie bei 1% der Patienten auftrat. Diese Zahl liegt unter jener, die bei metastasierenden Karzinomen beobachtet wurde (bis zu 2%).

Ed Holdener, Leiter von Global Development bei Roche: “Wir sind mit der Empfehlung des DSMB einverstanden. Die Sicherheit der Patienten geht vor. Die rasante Rekrutierung von Patienten für die AVANT-Studie übertrifft unsere Erwartungen und die Sicherheit darf dabei auf keinen Fall zu kurz kommen. Dies gilt insbesondere für Begleittherapien, deren Nutzen-/Risikoprofil sich von Therapien bei metastasierenden Tumoren unterscheidet. Aus diesem Grund setzen wir alles daran, sämtliche Sicherheitsdaten aus der AVANT-Studie laufend zu überwachen und auszuwerten. Roche verfügt im Bereich Onkologie über ein klinisches Studienprogramm, das seinesgleichen sucht.“

Eine zweite Studie, welche die Begleittherapie bei Dickdarmkrebs im Frühstadium mit Avastin plus Chemotherapie untersucht (C-08), wird wie geplant fortgeführt. Die C-08-Studie wird hauptsächlich in den USA durch das National Surgical Breast and Bowel Project (NSABP) in Zusammenarbeit mit dem National Cancer Institute (NCI) durchgeführt und 2714 Patienten aufnehmen. Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen aufgeteilt:

• Gruppe 1: FOLFOX (Kontrollgruppe)
• Gruppe 2: FOLFOX + Avastin (Prüfgruppe)

Auch die C-08-Studie verfügt wie die AVANT-Studie über ein unabhängiges DSMB, welches die Sicherheitsdaten regelmässig prüft. Seit Beginn der Studie im Jahr 2004 wurden mehr als 1800 Patienten aufgenommen; und bis anhin hat das DSMB keinerlei Änderungen am Prüfplan vorgenommen.

Avastin wurde im Februar 2004 in den USA und im Januar 2005 in der EU zur Therapie von zuvor unbehandelten Patienten mit metastasierendem Dickdarmkrebs zugelassen. Es verfügt über ein gut dokumentiertes Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil, welches durch die Verwendung bei über 54'000 Patienten weltweit bestätigt werden konnte.

Mehr als 9000 Patienten nehmen derzeit an klinischen Studien mit Avastin teil, welche verschiedene Indikationen umfassen. Die Empfehlung des DSMB für die AVANT-Studie hat im Moment keinen Einfluss auf laufende oder geplante Studien mit Avastin zur Behandlung von Dickdarmkrebs oder anderen Tumoren.

Über die AVANT-Studie
An der weltweit durchgeführten AVANT-Studie (308 Zentren in 33 Ländern) nehmen Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium II und Stadium III teil, die nach dem Zufallsprinzip einer der drei Behandlungsgruppen zugeteilt werden. Gruppe A: FOLFOX-4 (Infusion/Bolus 5-FU/LV + Oxaliplatin), Gruppe B: FOLFOX-4 plus Avastin und Gruppe C: XELOX (Capecitabin + Oxaliplatin) plus Avastin. Ziel der AVANT-Studie ist die Beurteilung, ob die Zugabe von Avastin zu den Chemotherapien FOLFOX-4 oder XELOX das krankheitsfreie Überleben verlängern (d.h. ein erneutes Auftreten des Krebses verhindern) kann. Untersucht werden Patienten, die nach einer Operation mit Heilungsabsicht kein von Auge sichtbares Tumorgewebe mehr aufwiesen. Im Weiteren soll das Sicherheitsprofil von Avastin bei einer Verwendung in Kombination mit FOLFOX-4 oder XELOX zur Begleittherapie ermittelt werden.

Über Avastin
Avastin ist das erste Medikament, das die Angiogenese hemmt – d.h. die Bildung von Blutgefässen, die das Krebsgewebe mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgen. Avastin ist gegen ein natürlich vorkommendes Protein, VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), gerichtet, das bei der Angiogenese eine zentrale Rolle einnimmt. Es unterbindet auf diese Weise die Blutzufuhr zum Tumor, was dessen Wachstum und Streuung im Körper (Metastasierung) bremst.

Das Präparat ist in Europa zur Erstbehandlung von Patienten mit metastasierendem Dickdarmkrebs (Kolon- oder Rektumkarzinom) in Kombination mit einer Chemotherapie bestehend aus 5-Fluorouracil/Folinsäure intravenös oder 5-Fluorouracil/Folinsäure/Irinotecan intravenös zugelassen. Avastin wurde im Rahmen eines beschleunigten Zulassungsverfahrens seitens der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA geprüft und im Februar 2004 zugelassen.

Die zulassungsrelevante Phase-III-Studie zeigte, dass die Zugabe von Avastin zur Chemotherapie (Irinotecan/5-Fluorouracil/Leucovorin) das Überleben von Patienten mit metastasierendem Dickdarmkrebs, die bislang unbehandelt waren, signifikant verbesserte, d.h. im Durchschnitt um fünf Monate (20,3 Monate versus 15,6 Monate). Ausserdem erhöhte Avastin die Zeitdauer, in der die Krankheit nicht fortschritt, im Vergleich zu den Patienten mit alleiniger Chemotherapie signifikant (10,6 Monate gegenüber 6,2 Monaten). Eine zweite Phase-III-Studie, die von der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) durchgeführt wurde, zeigte, dass Avastin die Überlebenszeit auch verbesserte, wenn es in Kombination mit einer anderen häufig verschriebenen Chemotherapie (Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin) verabreicht wurde. Patienten mit fortgeschrittener Krankheit, die nicht auf eine vorgängige Chemotherapie angesprochen hatten, lebten mit Avastin im Durchschnitt fast zwei Monate länger im Vergleich zu den Patienten, die lediglich eine Chemotherapie erhielten (12,5 Monate gegenüber 10,7 Monaten).

Auch Patienten mit stark fortgeschrittenem Dickdarmkrebs, deren Gesundheitszustand keine herkömmliche aggressive Chemotherapie zulässt, profitierten von Avastin. Die Zugabe von Avastin zu einer weniger aggressiven Chemotherapie erhöhte die Zeitdauer, bis die Krankheit fortschritt, um vier Monate im Vergleich zur Chemotherapie allein (was einer Erhöhung des progressionsfreien Überlebens um 67% entspricht).

Roche und Genentech führen gegenwärtig ein umfassendes klinisches Programm zur Anwendung von Avastin bei fortgeschrittenem Dickdarmkrebs mit anderen Chemotherapien durch. Gleichzeitig wird auch der Einsatz des Medikaments zur Begleittherapie nach einer Operation geprüft. Da dieser Wirkmechanismus auch für zahlreiche andere bösartige Tumoren von Bedeutung sein könnte, prüfen Roche und Genentech ausserdem den potenziellen klinischen Nutzen von Avastin bei Brust-, Lungen-, Bauchspeicheldrüsen-, Eierstock- und Nierenzellkrebs sowie weiteren Formen. Es wird erwartet, dass im Laufe der nächsten Jahre zirka 15 000 Patienten weltweit in klinische Studien aufgenommen werden.

Über die Sicherheit von Avastin
Das Sicherheitsprofil von Avastin bei metastasierendem Dickdarmkrebs wurde in einem gross angelegten Phase-III-Progamm im Rahmen einer Erstbehandlung (z.B. zulassungsrelevante AVF2107-Studie¹,) sowie einer Zweitbehandlung (E3200-Studie²,) untersucht. In diesem Programm wurde Avastin in Kombination mit 5-FU, Irinotecan und Oxaliplatin verabreicht. Avastin erwies sich im Allgemeinen als gut verträglich. Die häufigsten Nebenwirkungen, welche in den klinischen Studien bei metastasierendem Dickdarmkrebs auftraten und auf die Therapie mit Avastin zurückzuführen sind, waren: Bluthochdruck, Proteinurie, arterielle Thrombosen, Komplikationen bei der Wundheilung und Blutungen. Seltene Fälle (bis zu 2%) von Magen-Darm-Perforationen wurden ebenfalls beobachtet. Obwohl die Häufigkeit solcher Nebenwirkungen bei den Patienten, die Avastin erhielten, höher war als bei den Patienten aus der Kontrollgruppe, waren die meisten dieser Nebenwirkungen behandelbar.

Diese Sicherheitsdaten wurden von einem US-amerikanischen Register (BRITE) sowie von einem weltweit erweiterten Zugangsprogramm (FIRST BEAT) bestätigt, in denen insgesamt fast 4000 Patienten mit Avastin behandelt wurden.

Über die Sicherheit von Xeloda
Das Sicherheitsprofil von Xeloda wurde im Rahmen einer Erstbehandlung bei metastasierendem Dickdarmkrebs (SO14695- und SO14796-Studie³) sowie einer Begleitbehandlung bei Dickdarmkrebs (M66001 X-ACT-Studie⁵) untersucht. Xeloda erwies sich im Allgemeinen als gut verträglich. Die häufigsten Nebenwirkungen, welche in den klinischen Studien zur Erstbehandlung bei metastasierendem Dickdarmkrebs sowie zur Begleitbehandlung bei Dickdarmkrebs auftraten und auf die Therapie mit Xeloda zurückzuführen sind, waren: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Entzündung der Mundschleimhaut und Hand-Fuss-Syndrom. Die Sicherheitsdaten der Studie NO16968 mit Xeloda zur Begleitbehandlung von Dickdarmkrebs, zeigen, dass sich die Kombination Xeloda plus Oxaliplatin (XELOX) als gut verträglich erwiesen hat⁵. Die Sicherheitsdaten der laufenden Studie NO16966 zur Erstbehandlung von metastasierendem Dickdarmkrebs, welche XELOX + Avastin/Placebo mit FOLFOX + Avastin/Placebo in einem 2x2-faktoriellen Design vergleicht, wurden laufend durch ein DSMB überwacht, und es wurden keine Sicherheitsbedenken, welche eine Abänderung der Studie zur Folge hätten, festgestellt.

Über Roche
Roche mit Hauptsitz in Basel, Schweiz, ist ein global führendes, forschungsorientiertes Healthcare-Unternehmen in den Bereichen Pharma und Diagnostika. Mit innovativen Produkten und Dienstleistungen, die der Früherkennung, Prävention, Diagnose und Behandlung von Krankheiten dienen, trägt das Unternehmen auf breiter Basis zur Verbesserung der Gesundheit und Lebensqualität von Menschen bei. Roche ist einer der weltweit bedeutendsten Anbieter von Diagnostika, der grösste Hersteller von Krebs- und Transplantationsmedikamenten und nimmt in der Virologie eine Spitzenposition ein. 2005 erzielte die Division Pharma einen Umsatz von 27,3 Milliarden Franken und die Division Diagnostics Verkäufe von 8,2 Milliarden Franken. Roche beschäftigt rund 70'000 Mitarbeitende in 150 Ländern und unterhält Forschungs- und Entwicklungskooperationen und strategische Allianzen mit zahlreichen Partnern. Hierzu gehören auch Mehrheitsbeteiligungen an Genentech und Chugai. Weitere Informationen zur Roche-Gruppe finden sich im Internet (www.roche.com).

Alle erwähnten Markennamen sind gesetzlich geschützt.

1 The pivotal trial AVF2107 compared IFL with or without AVASTIN in first line treatment of patients with metastatic colorectal cancer.
2 E3200 investigated AVASTIN in combination with FOLFOX-4 in patients with relapsed metastatic colorectal cancer whose disease progressed following previous treatment with both a 5-FU and irinotecan based chemotherapy regimen, either alone or in combination.
3 SO14695 and SO14796, two trials with identical design comparing Xeloda with bolus 5-FU/LV in first line treatment of patients with metastatic colorectal cancer.
4 M66001 X-ACT comparing Xeloda with bolus 5-FU/LV in adjuvant treatment of patients with stage III colon cancer.
5 NO16968 XELOXA comparing Xeloda+oxaliplatin(XELOX) with bolus 5-FU/LV in adjuvant treatment of patients with stage III colon cancer