Medienmitteilung

Basel, 22. Dezember 2005

Stellungnahme zum Artikel de Jong et al., erschienen im NEJM vom 22. Dezember 2005

Oseltamivir und Resistenz – New England Journal of Medicine (NEJM)

• rascher und eindeutiger Rückgang der Viruslast bei überlebenden Patienten bestätigt
• zwei Fälle mit Virusresistenz bei Patienten gemeldet, die nach dem üblichen Therapieschema behandelt wurden
• weitere Abklärungen bezüglich höherer Dosierung, längerer Behandlungsdauer und Kombinationstherapien erforderlich
• NEJM bestätigt die Bedeutung von Tamiflu als Behandlungsoption und bekräftigt, dass das Anlegen von Vorräten Bestandteil der Pandemievorsorge sein sollte
• Maximaler Nutzen wird mit frühestmöglicher Behandlung erzielt – rascher Zugang zu Tamiflu sowohl bei saisonaler Grippe als auch bei einer Grippepandemie sehr empfehlenswert

Die im NEJM-Artikel dargelegten Resultate zeigen, dass sämtliche mit dem gegenwärtig in Umlauf befindlichen H5N1-Virusstamm infizierten Patienten, die mit Tamiflu behandelt worden sind und überlebt haben, nach Behandlungsbeginn einen raschen und eindeutigen Rückgang der Viruslast (Menge der im Blutkreislauf befindlichen Viren) erfuhren. Dies deutet auf einen Zusammenhang zwischen der Abnahme der Viruslast und dem Überleben hin

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. Tamiflu erwies sich bei diesen Patienten als wirksam gegen das H5N1-Virus, wie aus der deutlichen Beeinflussung der Viruskonzentrationen durch das Medikament hervorgeht.

Bei 2 der im NEJM-Artikel beschriebenen Patienten wurde das H5N1-Virus im Anschluss an die Behandlung mit Tamiflu resistent. Sie hatten das Arzneimittel in der für jahreszeitlich bedingte Grippefälle zugelassenen Dosierung und Behandlungsdauer erhalten und verstarben in der Folge an ihrer Erkrankung

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. Resistenzmutationen beim H5N1-Virus waren bei diesen Patienten am Schluss ihrer Behandlung mit Tamiflu nachweisbar

1

. Allerdings ist die bei ihnen festgestellte virale Mutation bekanntermassen weniger infektiös und ansteckend als der so genannte Wildtyp des Virus, wenn er bei weiteren Subtypen von Grippeviren vorkommt

1

.

Die Autoren des Artikels sind der Meinung, dass höhere Dosen von Tamiflu, eine längere Behandlungsdauer oder Kombinationstherapien erforderlich sein könnten, um Patienten zu behandeln, die mit dem H5N1-Virus infiziert sind

1

.

Einer der Mitautoren des NEJM-Artikels, Professor Peiris, Leiter der Abteilung Virologie des Departements für Mikrobiologie am Queen Mary Hospital in Hongkong, erklärte: „Oseltamivir ist ein wichtiger Bestandteil unserer Abwehr gegen Vogelgrippe durch das H5N1-Virus. Es ist jedoch nicht wahrscheinlich, dass ein einziges Medikament alle diesbezüglichen Probleme lösen kann. Wir haben es mit einer neuen Krankheit zu tun und sind noch am Lernen, wie wir unsere therapeutischen und präventiven Mittel, zu denen Oseltamivir gehört, am besten einsetzen können.“

Das gegenwärtig zirkulierende H5N1-Virus ist sehr ansteckend und führt beim Menschen rasch zu einer schweren Infektion, die bei ungefähr 50% der Erkrankten tödlich verläuft. Bei dem für den Ausbruch einer Pandemie verantwortlichen Grippevirus könnte es sich auch um ein anderes als das H5N1-Virus handeln; das H5N1-Virus müsste zuerst von Mensch zu Mensch übertragen werden können, damit es eine Pandemie auslösen kann. Fachleute sind der Ansicht, dass es in dieser Form weniger ansteckend sein könnte.

Tamiflu wurde so konzipiert, dass es gegen alle klinisch relevanten Grippeviren wirksam ist, einschliesslich H5N1. Das Medikament hat sich im Labor gegen H5N1 als wirksam erwiesen, und zwar bei Tieren, die mit H5N1-Grippeviren infiziert wurden, die von Menschen stammten

2

. Die Möglichkeit, dass Grippeviren auftreten, die gegen irgendein antivirales Mittel weniger empfindlich sind, besteht. Roche verfügt sowohl firmenintern als auch -extern über Möglichkeiten, Meldungen über Fälle resistenter Viren zu überwachen. Die Daten von Tausenden von Patienten, die weltweit Tamiflu (Oseltamivir-Phosphat) wegen jahreszeitlich bedingter Grippefälle erhielten, weisen grossmehrheitlich darauf hin, dass das Auftreten resistenter Viren selten ist.

3,4,5

Da bezüglich Erkrankungen mit dem Vogelgrippevirus H5N1 noch keine klinischen Studien beim Menschen durchgeführt worden sind, tragen Fallberichte – wie diejenigen im vorliegenden NEJM-Artikel – zum besseren Verständnis dieser ernsten Erkrankung und des Themas Virusresistenz bei. Roche teilt die Ansicht, dass weitere Behandlungsmöglichkeiten für H5N1-bedingte Grippefälle erforscht werden müssen. Dazu gehören eine höher dosierte und/oder länger dauernde Behandlung mit Tamiflu oder eine Kombination antiviraler Mittel mit weiteren Medikamenten, wie beispielsweise Immunsuppressiva. Es sind Sicherheitsdaten verfügbar, gemäss denen eine höher dosierte Behandlung mit Tamiflu möglich ist. Hierzu kooperiert Roche mit den National Institutes of Health (NIH) und der Weltgesundheitsorganisation WHO, die gegenwärtig klinische Prüfungen durchführen, um die Wirksamkeit höherer Dosen von Tamiflu bei der Therapie schwerer Grippefälle, einschliesslich H5N1-bedingter Erkrankungen, zu ermitteln.

Auswirkungen auf die Pandemievorsorge
Gemäss dem Neuraminidase Inhibitor Susceptibility Network (NISN) ist der Kenntnisstand über die klinischen und epidemiologischen Auswirkungen einer allfälligen Virusresistenz künftiger Erreger einer Grippepandemie zurzeit noch unvollständig. Neuraminidasehemmer wie Tamiflu sollten jedoch sowohl für die Prophylaxe als auch für die Behandlung derartiger Grippefälle wirksam sein. Bedenken hinsichtlich des Auftretens resistenter Viren – insbesondere gegen Neuraminidasehemmer – sollten Länderregierungen nicht davon abhalten, angemessene Medikamentenvorräte für den Fall einer Pandemie anzulegen .

Die gegenwärtig für Tamiflu zugelassene Dosis und Behandlungsdauer stellt das erforderliche Mindestmass für die Therapie der Grippe im Rahmen einer Pandemie dar. Tritt jedoch ein Virusstamm auf, der eine Grippepandemie auslösen kann, ist es unerlässlich, dessen Ansprechen auf Tamiflu zu testen, damit die optimale Dosis und Behandlungsdauer ermittelt werden können. Roche wird weiterhin mit externen Fachleuten zusammenarbeiten, um die beste Lösung zur Abwehr einer potenziellen Pandemie zu finden, die optimale Dosis und Behandlungsdauer für Tamiflu bei einer Grippepandemie zu ermitteln und um potenzielle Kombinationen mit weiteren Medikamenten zur Bekämpfung des ansteckenden H5N1-Virus zu erforschen.

Hintergrundinformation
Die klinischen Merkmale der H5N1-Infektion beim Menschen sind uneinheitlich und durch das Auftreten von Fieber, Atemnot, Gastroenteritis und pulmonalen Komplikationen gekennzeichnet. Das H5N1-Virus ist in Lungengewebe, Blut, Zerebrospinalflüssigkeit und Stuhlproben nachgewiesen worden, was auf eine systemische Infektion hinweist

7

. Bislang sind 138 Fälle von Vogelgrippe gemeldet worden

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. Von diesen Patienten sind 71 verstorben

8

.

Es liegen dokumentierte Fälle mit gutem Ansprechen auf Tamiflu vor sowie Fälle, in denen das Medikament die Patienten nicht retten konnte. In fast allen der letztgenannten Fälle wurde Tamiflu zu spät verabreicht, wodurch es schwierig wird, die Wirksamkeit von Tamiflu zur Bekämpfung des H5N1-Grippevirus in der gegenwärtig zugelassenen Dosis und Behandlungsdauer zu beurteilen. Die Auftretenshäufigkeit von H5N1-Viren, die während der Behandlung gegen Tamiflu resistent wurden, ist nicht ermittelt worden, da bei den bislang erkrankten Patienten nur selten Probenmaterial gewonnen wurde.

Experten unterstreichen, dass die Vorratshaltung antiviraler Medikamente als eine unter mehreren Massnahmen zur landesweiten Pandemievorsorge erwogen werden sollte, die auf die Prioritäten des betreffenden Landes abgestimmt sein müssen.

References
1  De Jong, Thanh TT, Khanh TH et al. Oseltamivir Resistance during Treatment of Influenza A (H5N1) Infection. NEJM, 2005: 353;25-30
2  Ives, J. et al. The H274Y mutation in the influenza A/H1N1 neuraminidase active site following oseltamivir phosphate treatment leave virus severely compromised both in vitro and in vivo. Antiviral Research 2002: 55; 307-317
3  Yen et al.Virulence May Determine the Necessary Duration and Dosage of Oseltamivir Treatment for Highly Pathogenic A/Vietnam/1203/04 Influenza Virus in Mice. JID 2005:192 (15 August): 665-672
4  Roberts, N.: Treatment of influenza with neuraminidase inhibitors virological implications. Philos. Trans. R. Soc. Lond B. Biol. Sci. (2001) 356: 1895-1897
5  Kiso, M. et al. Resistant influenza viruses in children treated with oseltamivir descriptive study. Lancet (2004) 364; 759-765
6  Oxford, J. Oseltamivir in the management of influenza. Expert Opin. Pharmacother. (2005) 6(14), 2493-500
7  NISN Statement on antiviral resistance in influenza viruses. Weekly Epidemiological Record (2004); 33, 308-308
8 Beigel et al. Avian Influenza (H5N1) Infection in Humans. NEJM, 2005: 353; 1374-85
9  http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/en/